MERS-CoV: Bridging the Knowledge Gaps

الملخص

منذ ظهورها في سبتمبر 2012 وحتى 30 أبريل 2014، تم الإبلاغ عن 424 حالة من متلازمة الشرق الأوسط التنفسية - فيروس كورونا (MERS-CoV) للسلطات الصحية العامة في جميع أنحاء العالم (15 دولة). تشمل هذه الحصيلة 95 من العاملين في مجال الرعاية الصحية (22%) و131 حالة وفاة (معدل وفيات 31%). حتى الآن، تم الإبلاغ عن حالتين مؤكدتين مختبريًا فقط في عمان. عدد الحالات المبلغ عنها عالميًا في أبريل 2014 وحده كان قريبًا من جميع الحالات المبلغ عنها منذ ظهور MERS-CoV. سبب هذه الزيادة السريعة في الحالات غير معروف حاليًا ولكنه يثير القلق بشكل مبرر. زيادة الانتقال الزونوتي، وزيادة الانتقال في بيئة الرعاية الصحية، وتغير الفيروس مما يؤدي إلى انتقال أكثر فعالية من إنسان إلى إنسان هي من بين بعض التفسيرات الأكثر احتمالاً. الغالبية العظمى من الحالات المبلغ عنها الآن قد اكتسبت العدوى على الأرجح من خلال انتقال إنسان إلى إنسان، ويعتبر حوالي ربعها حالات أولية. يبدو أن حدوث حالات جديدة يتبع نمطًا موسميًا، مع زيادة الحدوث من مارس إلى أبريل فصاعدًا. تتضمن حالات MERS-CoV الأخيرة نسبة كبيرة من العاملين في مجال الرعاية الصحية وحالات بدون أعراض أو حالات تظهر بأعراض خفيفة. حتى الآن، أسفرت عمليات البحث المكثفة لتحديد المصدر المحتمل لـ MERS-CoV عن تحديد الجمال والخفافيش كمصادر محتملة، مع كون الجمال الأكثر احتمالاً أن تكون المضيف الوسيط. أظهر تسلسل الجينوم العميق لـ MERS-CoV من عينة مريض قرب علاقته بفيروسات كورونا الخفافيش الأوروبية. جاءت أول إشارة لمشاركة الجمال من دراسات مصلية حددت الأجسام المضادة المحايدة ضد بروتين السنبلة لـ MERS-CoV في الجمال. أكدت الأعمال المصلية والجزيئية اللاحقة هذا الاكتشاف في الجمال المرتبطة بحالات بشرية في قطر، والتي كانت إيجابية لـ MERS-CoV بواسطة تفاعل البوليميراز المتسلسل العكسي في الوقت الحقيقي (rRT-PCR) من مسحات الأنف. أظهرت دراسة حديثة من الإمارات العربية المتحدة أن هذا الفيروس كان يتداول في الجمال منذ عام 2003 على الأقل، قبل وقت طويل من تحديد أول حالات بشرية. بالإضافة إلى ذلك، اقترحت الأبحاث الحديثة أن MERS-CoV يمكن أن يبقى لفترات طويلة عند إدخاله في حليب الجمال، وحليب الماعز، وحليب الأبقار. يعد وجود خطة استعداد مختبرية شاملة أمرًا بالغ الأهمية لخطة الطوارئ الصحية العامة لتشخيص ومراقبة الكائنات الجديدة. استجابةً لظهور MERS-CoV، تم تطوير اختبارات الكشف عن الحمض النووي واختبارات مصلية بسرعة. تم إصدار هذه الاختبارات دوليًا للتعرف المبكر وتقليل الانتقال المستمر. تم اعتبار الاختبار الجزيئي، الذي هو تفاعل البوليميراز المتسلسل العكسي في الوقت الحقيقي (rRT-PCR)، حجر الزاوية للتشخيص. توصي منظمة الصحة العالمية بنهج من خطوتين، اختبار كشف الحمض النووي الأولي واختبار تأكيدي. يضمن هذا النهج استخدام هدفين مختلفين في جينوم MERS-CoV. يستهدف اختبار rRT-PCR الأولي الجزء العلوي من جين بروتين E (upE). يجب تأكيد أي تفاعل إيجابي على اختبار PCR الأولي بواسطة PCR محدد للغاية يستهدف إطار القراءة المفتوح 1b (ORF 1b) من جينوم MERS-CoV. يجب جمع عينات تنفسية متعددة من مواقع مختلفة لاختبارات كشف الحمض النووي، وذلك لزيادة احتمال اكتشاف MERS-CoV. علاوة على ذلك، تم اكتشاف MERS-CoV باستخدام rRT-PCR من الدم والبول والبراز، ولكن فائدة هذه العينات لتشخيص عدوى MERS-CoV غير مؤكدة. كانت استخدامات اختبارات كشف الأجسام المضادة محدودة منذ ظهور MERS-CoV. كان اختبار الأجسام المضادة المناعية (IFA) هو أول اختبار مصلي تم وصفه. يعتمد على اكتشاف IgM وIgG. سيتم متابعة نتيجة إيجابية على IFA باختبارات تأكيد مصلي مثل اختبار التحييد الدقيق. تشمل قيود الاختبارات المصلية عدم وجود تحقق وتفاعل عرضي مع فيروسات كورونا الأخرى. نتيجة لذلك، تم تطوير تقنية مصفوفة البروتين للكشف المحدد عن IgM وIgG والتي أظهرت نتائج واعدة. أظهرت الدراسات الحديثة قدرة هذا الفيروس على النمو في خطوط خلايا حيوانية وبشرية. إن تطوير العلاجات واللقاحات الفعالة ليس فقط أمرًا حاسمًا ولكنه مطلوب بشكل عاجل للحد من معدل الوفيات المرتفع بشكل مقلق والانتشار العالمي المخيف لعدوى MERS-CoV. تستمر الرعاية الداعمة العامة في كونها أساس إدارة المرضى المصابين بعدوى MERS-CoV اليوم حيث لا تدعم التوصيات العلاجية الحالية أي علاجات محددة. نظرًا للعلاقة النشوء والتطور لـ MERS-CoV مع فيروس كورونا SARS، يُفترض بشكل شامل أن العوامل العلاجية التي عملت على فيروس كورونا SARS قد تعمل أيضًا على MERS-CoV. تشكل هذه الفرضية أساسًا للبحث الحالي. حددت مراجعة منهجية شاملة للعلاجات المستخدمة للمرضى المصابين بالفيروس المرتبط بالنشوء والتطور (فيروس كورونا SARS) العوامل التالية كخيارات علاجية محتملة: ريبافيرين، كورتيكوستيرويدات، لوبينافير وريتونافير (LPV/r)، إنترفيرون (IFN-α وIFN-β)، الغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG)، وبلازما المتعافين من SARS. ومع ذلك، لم يكن من الممكن تحديد ما إذا كانت العلاجات قد أفادت المرضى المصابين بـ SARS، وكان ذلك إلى حد كبير بسبب التباين في أنظمة العلاج. حددت مراجعة منهجية أكثر حداثة تستكشف الخيارات العلاجية لعدوى MERS-CoV بناءً على العلاجات المستخدمة على المرضى المصابين بفيروس كورونا SARS أربعة عوامل علاجية (ريبافيرين، إنترفيرون بيغ α، لوبينافير/ريتونافير، وبلازما المتعافين) لعدوى MERS-CoV واقترحت جرعات محددة. وفقًا لأداة اتخاذ القرار السريرية لعلاج MERS-CoV التي أعدها التحالف الدولي للأمراض التنفسية الحادة الشديدة والناشئة (ISARIC)، فإن أقوى دليل (استنادًا إلى التجربة مع فيروس كورونا SARS) للتدخل موجود لاستخدام بلازما المتعافين التي تمتلك أجسامًا مضادة محايدة مع دعم محدود، وفي بعض الحالات، لا يوجد دعم لاستخدام العوامل المتبقية. لا يزال من غير المؤكد ما إذا كانت بلازما المتعافين ستكون فعالة في علاج عدوى MERS-CoV. في دراسة رصدية حديثة لخمسة مرضى مصابين بـ MERS-CoV تم علاجهم بمزيج من الإنترفيرون والريبافيرين، لم يستجب أي من المرضى للتدخلات الداعمة أو العلاجية وتوفي جميعهم بسبب مرضهم. تلقى جميع المرضى العلاج متأخرًا (متوسط 19 يومًا). مع الاكتشاف والتحديد الأخير للديبيبتيديل ببتيداز 4 (DPP4؛ المعروف أيضًا باسم CD26) في نسيج الرئة القصبي البشري كمستقبل وظيفي لـ MERS-CoV، فإن هذا يشير إلى أن تثبيط ارتباط MERS-CoV بهذا المستقبل الخلوي قد يظهر وعدًا للعلاج لـ MERS-CoV. تم إثبات ذلك في دراسة حديثة حيث أظهر جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد لـ CD26 تأثيرًا مثبطًا على MERS-CoV. أظهرت مثبطات السيكلوفيليين (مثل حمض الميكوفينوليك والسيكلوسبورين A) تثبيطًا قويًا لتكاثر MERS-CoV في المختبر. لا يزال من غير المؤكد ما إذا كانت هذه العوامل ستقدم خيارات علاجية. من الواضح من هذه المراجعة أن هناك حاجة ملحة لإجراء تجارب سريرية لتحديد الأنظمة الأكثر فعالية لعلاج هذه العدوى الجديدة المثيرة للقلق حقًا. إن العدد المتزايد من حالات MERS-CoV ومعدل الوفيات المرتبط بها يبرز أهمية تطوير لقاح فعال وآمن للسيطرة على انتشارها. حتى الآن، لا يوجد لقاح معتمد لـ MERS-CoV؛ ومع ذلك، هناك جهود لإنتاج مثل هذا اللقاح. تم تحديد الديبيبتيديل ببتيداز 4 (DPP4) كمستقبل للفيروس. يتفاعل بروتين السنبلة (S) للفيروس مع DPP4، مما يمكّن من اندماجه ودخوله إلى الخلية المضيفة. ينقسم بروتين S إلى وحدتين؛ S1 وS2 المسؤولتين عن الارتباط والاندماج مع الغشاء الخلوي، على التوالي. يقع مجال ارتباط المستقبل (RBD) في منطقة S1 ويعتبر مناعيًا ويحفز استجابة قوية للأجسام المضادة المحايدة. في دراسة واعدة واحدة على الفئران، تم تطعيمها ببروتين مؤتلف يحتوي على RBD من MERS-CoV مرتبطًا بمنطقة بلورية (Fc) من IgG البشري، أظهر أنه عند إعطاء هذا اللقاح عن طريق الأنف، قد حفز استجابة مناعية محايدة نظامية قوية واستجابات مناعية مخاطية محلية عالية. حتى يصبح لقاح MERS-CoV متاحًا، ستستمر استراتيجيات الوقاية من العدوى ومراقبتها الأساسية في كونها التدبير الصحي العام الأهم لمكافحة هذا الفيروس القاتل. إن المخاطر التي يشكلها MERS-CoV على الصحة العامة لم تُفهم تمامًا بعد؛ ومع ذلك، فإن استمرار تفشي حالات جديدة - لا سيما مع الزيادة الحادة في عدد الحالات المبلغ عنها في الشهر الماضي والتي تمثل ما يقرب من نصف جميع الحالات المبلغ عنها منذ ظهور هذا الفيروس الجديد، والخطر المستمر من انتقاله إلى البشر مع الخوف من زيادة قابليته للانتقال، والتقارير الأخيرة عن تفشي nosocomial المتزايد مع انتقاله إلى العاملين في مجال الرعاية الصحية، والتقارير المتزايدة عن الحالات المستوردة خارج المملكة العربية السعودية - حاليًا 15 دولة، جميعها تثير القلق العام بشكل مبرر. ما إذا كان MERS-CoV لديه القدرة على التسبب في جائحة لا يزال غامضًا في الوقت الحالي. إن حقيقة أن معرفتنا الحالية عن هذا الفيروس ضئيلة يجب ألا تؤدي إلى الذعر أو الخوف غير الضروري، بل يجب أن تعزز اليقظة وحالة الاستعداد. قد يؤدي رد الفعل المبالغ فيه على الوضع الحالي إلى آثار سريرية واقتصادية وبائية كبيرة من بين أمور أخرى.

الكلمات المفتاحية