Inhaled Bronchodilators and Corticosteroids in the Management of Bronchiolitis Obliterans due to Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplantation

الملخص

تزداد انتشار اضطرابات الدم التي تتطلب زراعة الخلايا الجذعية في جميع أنحاء العالم. في منطقة البحر الأبيض المتوسط الشرقية (EMR)، تكون النسبة النسبية لاضطرابات الدم الوراثية مثل الثلاسيميا أعلى من المتوسط العالمي. في عمان، تتطلب نصف الحالات تقريبًا زراعة الخلايا الجذعية. على غرار الاتجاه العالمي، يتم تفضيل زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) بشكل متزايد في عمان والدول المجاورة لها، بسبب احتمالية أكبر للشفاء. ومع ذلك، فإن زراعة الخلايا الجذعية لها مخاطرها الخاصة. تعتبر المضاعفات الرئوية من الأسباب المهمة للمراضة والوفيات لدى المرضى الذين يخضعون لهذا الإجراء. يعتبر انسداد الشعب الهوائية (BO) هو أكثر المضاعفات الرئوية غير المعدية شيوعًا بسبب زراعة الخلايا الجذعية. تتمثل خصائص BO في ظهور ضيق التنفس أو قيود تدفق الهواء الجديدة التي يتم ملاحظتها في اختبارات وظائف الرئة بواسطة قياس التنفس، وتقييم حجم الزفير القسري في ثانية واحدة من الزفير (FEV1)، ووجود نمط فسيفسائي على التصوير المقطعي المحوسب (CT)، مما يشير إلى احتباس الهواء المرتبط بحدود تدفق الهواء. يعود أول تقرير إلى عام 1978، عندما تم وصف التهاب الشعب الهوائية اللمفاوي في 10% من تشريح الجثث للمرضى الذين توفوا بعد زراعة الخلايا الجذعية. يُعتبر BO عادةً تجليًا لمرض الطعم مقابل المضيف (GVHD) الذي يؤثر على الجهاز التنفسي، مع حدوثه بنسبة 2-3% في متلقي زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم. في السنوات الماضية، كان تشخيص BO بعد زراعة الخلايا الجذعية يقدم معدل وفيات شبه عالمي في غياب توافق حول إرشادات التشخيص، وآليات مرضية غير مفهومة بشكل جيد، ودراسات محدودة حول استراتيجيات الرعاية العلاجية أو الداعمة. تقدم التوافق الحالي معايير تشخيصية أكثر دقة وفهمًا أكبر للآليات الأساسية للمرض. ومع ذلك، على الرغم من هذا الفهم المحسن، لا يزال BO يسبب تشخيصًا سيئًا. تم استخدام العلاج المثبط للمناعة لعلاج BO كجزء من العلاج لـ GVHD. ومع ذلك، لم يتم تحديد أي علاج فعال محدد يحسن نتائج BO. تم تقييم أزيثروميسين في تجارب سريرية صغيرة للمرضى الذين يعانون من BO بعد زراعة الخلايا الجذعية، مما أظهر بعض الفوائد في اختبارات وظائف الرئة، بينما تم ذكر عوامل جديدة مثل مثبطات الليوكوترين، والستاتينات، ون-أسيتيل سيستئين (مضاد للأكسدة)، ونينتيدانيب (مثبط كيناز التيروزين) كعلاجات محتملة. في الوقت الحالي، لم تكتمل أي تجارب عشوائية محكومة تشير إلى علاج فعال. لا تزال الكورتيكوستيرويدات الجهازية، بالاشتراك مع عوامل مثبطة للمناعة الأخرى، هي حجر الزاوية لاستراتيجية العلاج لـ BO. الهدف من هذا التحرير هو مناقشة ما إذا كانت موسعات الشعب الهوائية المستنشقة والكورتيكوستيرويدات فعالة في إدارة BO بعد زراعة الخلايا الجذعية، من خلال نتائج الدراسات التي أجريت في السنوات الأخيرة. تعتبر موسعات الشعب الهوائية المستنشقة والكورتيكوستيرويدات آمنة وفعالة للمرضى الذين يعانون من أمراض مجرى الهواء الرئوية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD)، وتحسن من جودة حياتهم وفرص البقاء على قيد الحياة. تشمل الشذوذات الهوائية في COPD الالتهاب المزمن وتضيق الشعب الهوائية الصغيرة بالإضافة إلى تقليل أعدادها، والتي تتميز بوجود الخلايا اللمفاوية CD8+، والعدلات، والخلايا الأحادية/البلاعم CD68+. تتميز مجموعة الخلايا التائية التي تتسلل إلى الشعب الهوائية في المرضى الذين يعانون من الربو بمجموعة الخلايا اللمفاوية المساعدة 2 التي تنتج سيتوكينات محددة، مثل الإنترلوكين (IL)-3، IL-4، IL-5، وIL-13، عند تحفيزها بمستضد، وتعبّر عن مستقبلات كيموكين (CCR4 وCCR8)، ومولد مستقبلات كيموكين (CR)-مثل، وهو مستقبل للبروستاجلاندين D2. يتميز BO بالالتهاب وتضيق الشعب الهوائية الصغيرة. لا تزال آلية مرض BO غير واضحة ولكن الآليات المبلغ عنها تركزت على الخلايا التائية المانحة، والوسائط الالتهابية، والسيتوكينات مثل IL-1، IL-6، IL-8، IL-18، وعامل نخر الورم-ألفا. تشير الدراسات القليلة جدًا إلى دور موسعات الشعب الهوائية المستنشقة والكورتيكوستيرويدات في إدارة BO بعد زراعة الخلايا الجذعية. وقد تم الإبلاغ عن أنه مع استخدام الكورتيكوستيرويد المستنشق وموسعات الشعب الهوائية طويلة المفعول، الفورموتيرول/بوديسونيد في المرضى الذين يعانون من BO الخفيف إلى المعتدل بعد زراعة الخلايا الجذعية، دون تعديل آخر في علاجهم المثبط للمناعة، كان مرتبطًا بتحسن كبير في قيم FEV1 خلال متابعة المرضى. بالإضافة إلى ذلك، تم تقييم فعالية الكورتيكوستيرويدات المستنشقة عالية الجرعة، والكورتيكوستيرويدات المستنشقة عالية الجرعة، وموسعات الشعب الهوائية طويلة المفعول في علاج BO. وفقًا لدراسة، قدم المرضى الذين تلقوا بوديسونيد بروبيونات مستنشقة عالية الجرعة، وهو كورتيكوستيرويد مستنشق، استقرارًا في FEV1 بعد 3-6 أشهر من العلاج، مما يشير إلى أن الكورتيكوستيرويدات المستنشقة عالية الجرعة قد تكون فعالة في علاج BO بسبب زراعة الخلايا الجذعية. في دراسة أخرى، تلقى المرضى الذين يعانون من BO بعد زراعة الخلايا الجذعية بالفعل جرعة منخفضة من بوديسونيد/فورموتيرول (160/4.5 ميكروغرام مرتين يوميًا)، جرعة عالية من بوديسونيد/فورموتيرول (320/9 ميكروغرام مرتين يوميًا) دون اختلافات كبيرة في قيم FEV1 مقارنة بالفترات قبل وبعد زيادة جرعة بوديسونيد/فورموتيرول. تشير هذه الملاحظة إلى عدم وجود تأثير متفوق لبوديسونيد/فورموتيرول عالي الجرعة مقارنة بالجرعة المنخفضة في وظيفة الرئة المقدرة من خلال تقييم FEV1. علاوة على ذلك، تم مراجعة تعرض الكورتيكوستيرويد ووظيفة الرئة في ثمانية مرضى يعانون من BO الذين تم علاجهم بمزيج من فلوتيكاسون المستنشق، وأزيثروميسين، ومونتلوكاست (FAM)، وتخفيض سريع للكورتيكوستيرويد لمدة ستة أشهر بأثر رجعي. تم مقارنة هؤلاء المرضى بـ 14 مريضًا متطابقًا تلقوا علاجًا بالكورتيكوستيرويدات عالية الجرعة تليها تخفيض قياسي. وجد الباحثون أن تعرض بريدنيزون في مرضى FAM كان ربع ذلك في مجموعة المرضى المتطابقين، مع تغيير طفيف في متوسط FEV1، مما يشير إلى أن BO قد يتم تجنيبه من الأمراض المرتبطة بالعلاج بالكورتيكوستيرويدات طويلة الأمد باستخدام عوامل مختلفة دون العديد من الآثار الجانبية. تم أيضًا تقييم مزيج FAM المستنشق كعلاج محتمل لـ BO بعد زراعة الخلايا الجذعية في دراسة المرحلة الثانية، ذات الذراع الواحدة، المفتوحة. في إحدى الدراسات، تلقى 36 مريضًا مزيج FAM مع نبضة كورتيكوستيرويد قصيرة. كانت النتيجة الرئيسية التي تم قياسها في نهاية هذه الدراسة هي فشل العلاج، المحدد على أنه انخفاض بنسبة 10% أو أكثر في FEV1 بعد ثلاثة أشهر. بعد ثلاثة أشهر، كان 6% من المرضى قد فشلوا في العلاج مقارنة بالضوابط التاريخية، حيث كان 40% منهم قد فشلوا في العلاج. تم تقليل جرعة الكورتيكوستيرويد بنسبة ≥ 50% بعد ثلاثة أشهر في 48% من المرضى الذين يمكن تقييمهم. تم أيضًا دراسة التأثير العلاجي لبوديسونيد/فورموتيرول، ومونتلوكاست، ون-أسيتيل سيستئين في المرضى الذين يعانون من BO بعد زراعة الخلايا الجذعية. في إحدى الدراسات، تلقى 61 مريضًا مزيجًا من بوديسونيد/فورموتيرول، ومونتلوكاست، ون-أسيتيل سيستئين لمدة ثلاثة أشهر. بعد ثلاثة أشهر من العلاج، أظهرت متوسط FEV1 تحسنًا. أظهرت هذه النتيجة أن بوديسونيد/فورموتيرول المستنشق بالاشتراك مع مونتلوكاست ون-أسيتيل سيستئين قد حسنت وظيفة الرئة. في رأينا، قد يكون العلاج بموسعات الشعب الهوائية المستنشقة والكورتيكوستيرويدات، بمفردها أو بالاشتراك مع عوامل أخرى مثل أزيثروميسين، ومونتلوكاست، ون-أسيتيل سيستئين، مفيدًا في إدارة BO بعد زراعة الخلايا الجذعية، كما تم الإبلاغ عنه في دراسات صغيرة تحسن قيم وظيفة الرئة والأعراض التنفسية. علاوة على ذلك، فهي محلية في العضو المستهدف وتسمح بتقليل جرعة الكورتيكوستيرويدات الجهازية، مما يؤدي إلى آثار جانبية أقل. ومع ذلك، هناك حاجة إلى دراسات إضافية لتوضيح دور موسعات الشعب الهوائية المستنشقة والكورتيكوستيرويدات في المرضى الذين يعانون من BO بعد زراعة الخلايا الجذعية. في هذه المرحلة، نوصي الأطباء في عمان، ومنطقة البحر الأبيض المتوسط الشرقية، وبقية العالم بالتحقيق فيما إذا كانت موسعات الشعب الهوائية المستنشقة والكورتيكوستيرويدات تساعد في تحسين وظيفة الرئة بين مرضاهم الذين أصيبوا بانسداد الشعب الهوائية بعد زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم المانحة.

الكلمات المفتاحية